吉村 昭彦

T細胞疲弊のメカニズム解明と固形がんに有効なCARーT療法の開発

がん細胞を攻撃するT細胞は、がんを攻撃する過程で急速に疲弊し、機能を失っていきます。
その疲弊の中心を担う転写因子がNR4Aです。
NR4Aを阻害し、さらに疲弊したCAR-T細胞を若返らせることができれば、固形がんを治療できるのではないかと考えています。

CAR-T細胞療法は血液がんに対しては画期的な効果を示しましたが、固形がんには苦戦しています。
その大きな理由の一つがT細胞疲弊です。
疲弊したT細胞を若返らせることができれば、CAR-T細胞によって固形がんを治療できると考えています。
その鍵を握るのがNR4Aです。

もともとNR4Aは、制御性T細胞（Treg）を生み出す遺伝子として、私たちが2013年に見いだした分子です。
マウスでNR4AをノックアウトするとTregができないことを見つけたときは、「予想が当たった」と大いに興奮しました。
さらに米国との共同研究により、NR4AがキラーT細胞において「疲弊」という現象を担う役割を持つことが明らかになり、2019年にNatureに報告しました。
これもまた全く予想外の展開で、「すごい分子に当たった」という驚きと、「もしかしたらがんを治療できるかもしれない」という予感に胸が躍りました。

独自性は、実のところそれほど意識してきませんでした。
自分たちが見つけた分子をコツコツ調べていたら、周囲との共同研究を通じて思いがけず大きなことが分かってきた、というのが正直なところです。
それが独自性だというなら、「材料やデータをできるだけオープンにして仲間を呼び込むこと」、そしてその結果として「運がいいこと」なのかもしれません。

キャリアの初期には、サイトカインシグナルの研究を行っていました。
その中で、サイトカインシグナルを抑制する遺伝子SOCSやSPREDを発見し、Nature誌に報告しました。
この成果は、その後多くの研究室に引き継がれ、がんや自己免疫疾患の発症機構の理解につながりました。
また、NR4Aの発見は、免疫寛容、すなわち免疫系が自己や無害な異物に反応しない仕組みの基本的理解にもつながりました。
どちらも多くの大学院生やスタッフとともに取り組んだ研究であり、研究は一人でできるものではなく、多くの若い人たちとの共同作業であることを改めて実感しました。

現在は、NR4A阻害剤、特に低分子化合物の開発と、NR4Aを標的としたがん免疫療法の実用化をともに進めてくださる企業を探しています。